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La historia comienza cuando Carl Johnson, "CJ", recibe una llamada de su hermano, Sweet, diciéndole que su madre fue tiroteada desde un coche y murió. Por lo visto, los autores del
Drive-by iban en un auto Sabre verde. Es entonces cuando Carl tiene que volver a
Los Santos, donde está su familia y el barrio que dejó hace mucho tiempo, y al que no le hace ninguna gracia volver: Ganton. Siguen estando las mismas pandillas que cuando se fue: Los Families de Grove Street, Los Ballas (los peores enemigos de Grove St., visten de morado), Los Varrios Aztecas (son
mexicanos) y Los
Vagos de Los Santos (que son argentinos, chilenos, colombianos, paraguayos y mexicanos). Nada más al llegar, Carl es recogido por tres
policías corruptos: Tenpenny, Pulaski y Hernández, que lo intimidan e involucran en el asesinato de un compañero suyo (El Oficial Pendelbury) y lo sueltan en medio del territorio Ballas.
Es en este momento cuando el juego inicia, a partir de ahí, Carl encontrará la manera de ir ganando respeto y dinero haciendo diversos encargos para los Original Gangsters Families, banda compuesta por los Grove Street Families (cuyo jefe es su propio hermano Sweet, y dos de sus integrantes, sus amigos Ryder y Big Smoke); los Temple Drive Families y los Seville Boulevard Families. También de forma alterna ayudará a OG Loc, un aprendiz de rapero que intenta hacerse de un nombre.
Sweet está disgustado con CJ por haberse ido a
Liberty City mientras el barrio y su banda se estaban debilitando día a día. Sweet, además, odia las
drogas y al
narcotráfico, y no está nada de acuerdo con el novio de su hermana Kendl, puesto que es un Azteca. Son asuntos en los que Carl, a su modo, ayudará con diversos resultados. De hecho, Sweet le ordena a Carl buscar y enfrentarse al novio de Kendl, César, sin embargo, la opinión de Carl sobre César cambia mucho después de conocerlo, al darse cuenta de que a pesar de que César pertenece a otra pandilla, quiere a Kendl y que ella está bien a su lado.
Durante su estancia en Los Santos, Carl será acusado por el C.R.A.S.H. (Community Resources Against Street Hoodlums = Recursos de la Comunidad contra los Pandilleros), al que pertenecen Tenpenny y Pulaski, de haber matado a un oficial de Asuntos Internos llamado Pendlebury, que intentaba destapar las ilegalidades en las que incurría la unidad antibandas (y que fue asesinado, bajo las órdenes del propio Tenpenny, por Jimmy Hernández, otro policía del C.R.A.S.H.), al mismo tiempo, Sweet, Smoke y Ryder le presionan para que muestre lealtad hacia el barrio, que los ayude a recuperar fuerza y conquistar territorios provocando guerra de pandillas y que porte los colores del barrio. También ayuda a OG Loc a abrirse paso en el mundo del rap imitando a Madd Dogg (un rapero famoso, parodia del rapero
Snoop Dogg), ya que Carl roba de la mansión de Dogg el libro de rimas con el cual Loc presentaría canciones como suyas, además de asesinar al manager de Madd Dogg dejándolo en la ruina, y abriendo paso a la carrera de OGLoc.
Por órdenes de Tenpenny, y por los delitos que ha cometido en su llegada a LS, Carl se ve obligado a realizar algunos "actos sucios" para el C.R.A.S.H, antes de descubrir, gracias a César Vialpando - el novio Azteca de su hermana - que Ryder y Big Smoke, junto con los Ballas y Tenpenny, están de una u otra manera relacionados con el coche desde el cual dispararon a su madre. Desafortunadamente, se entera de esto cuando Sweet había preparado un ataque "sorpresa" en contra de los Ballas. Obviamente, con Smoke y Ryder de su lado, los Ballas sabían del ataque y lo esperaron con una emboscada, en la cual Sweet es herido y la policía lo interna en un hospital bajo vigilancia. Carl es arrestado, sin embargo, el C.R.A.S.H. logra custodiarlo y lo liberan en Angel Pine, ya que Tenpenny tiene otros encargos para el, ordenándole tomar acciones contra quienes intentan destapar las irregularidades del C.R.A.S.H.
CJ es llevado al campo en una
patrulla de los oficiales Tenpenny, Pulaski y Hernández; exactamente al pueblo de Angel Pine. Luego de asesinar a un testigo que tenía pruebas sobre las irregularidades del CRASH por orden de Tenpenny, CJ es contactado por César, diciéndole que pactó una cita para el con su prima para que le ayude. La prima resulta ser Catalina, la principal antagonista de
Grand Theft Auto III. Con ella realiza varios robos a distintos puntos de los diversos pueblos que hay en el campo. CJ necesita el dinero para pagarle unos kilos de droga a "The Truth", un viejo hippie consumido por los años. La droga es posteriormente usada en una misión en San Fierro ordenada por Tenpenny. Catalina se enamora de Carl, pero al ver que a él sólo le interesa los botines de los robos, lo deja.
Una vez completadas las misiones con Catalina, Cesar le comenta a Carl que unos corredores de San Fierro han organizado una carrera por el Campo. En ella conoce a Wu Zi Mu, uno de los líderes de la
Tríada China. Es ciego, pero tiene una suerte inimaginable a tal punto que puede conducir y hasta jugar videojuegos, aunque según el dice que el desarrolló sus sentidos y por eso puede hacer cosas como si no estuviera ciego. CJ gana la carrera, y "Woozie" le ofrece que, si se pasa por San Fierro, que lo llame, que puede haber trabajo para el. Luego de que Woozie se fuera, aparece Catalina y le presenta a su nuevo novio, Claude (protagonista del
GTA III), y le desafía a otra carrera, que CJ gana. Al necesitar el auto para viajar a Liberty City, Catalina le da las escrituras de un garaje en San Fierro.
CJ se dirige a pagarle a Truth, y a llevar la droga a su recién adquirido garaje. Antes de irse, deben quemar el campo de droga que Truth tenía antes de que la policía llegue.
En San Fierro, CJ conoce a un grupo de traficantes de coca llamados el "Loco Syndicate" en el que están involucrados Ryder; Jizzy B, un chulo local; Mike Toreno, jefe de la organización y T-Bone Méndez, la mano dura del grupo. Luego, CJ se infiltra en el grupo por medio de Jizzy, donde realiza misiones para los tres miembros principales. Para Tenpenny, asesina a un periodista y a la persona que va a entrevistar y le hace una cama a un fiscal, colocándole la droga (supuestamente marihuana) que compro en su coche. Para "Woozie" realiza misiones en donde los antagonistas son las bandas vietnamitas. Al final, logra matar a los integrantes del Loco Syndicate y a Ryder.
Un día le llama una voz misteriosa que resulta ser Mike Toreno, a quien CJ creyó matar en su cruzada contra el Loco Syndicate, diciéndole que vaya a "Tierra Robada" a su granja en el desierto, si quiere que su hermano siga con vida.
En el desierto, Mike le dice a CJ que no era traficante, sino un trabajador de una agencia del gobierno (probablemente la
Interpol). Resulta que Mike Toreno es una especie de Agente Secreto que conoce prácticamente todos los aspectos de la vida de Carl. Incluso sabe que CJ es presionado por el C.R.A.S.H., y le dice que alguien como Tenpenny es inofensivo, al menos, para tener que tomar acciones contra el.
También le ofrece participar en ciertas misiones peligrosas y mal pagadas, que Toreno insiste que no puede resolver personalmente por que está vigilado de forma permanente, a pesar de que Carl se niega, Toreno lo persuade ofreciéndole protección para su hermano que sigue preso y también la posibilidad de mover contactos para que Sweet salga de la cárcel, cuando CJ pretende negarse, Toreno le recuerda que así como puede ayudar a Sweet, también puede perjudicarlo.
Carl hace unas misiones para él: comprar una pista de aterrizaje abandonada en la que aprende a volar, volar un avión para llevar contrabando y entrar en un avión en movimiento y colocarle explosivos. También hace unos trabajos para The Truth: entrar en Área 69, "Área Restringida", y robar el Black Project que resulta ser un JetPack de 60.000.000 de dólares. Más tarde utilizará el jetpack para robar un frasco de cieno verde.
Poco después, Woozie llama a Carl para que vaya al Casino Four Dragons, en Las Venturas, casino que consigue en un negocio que hizo en San Fierro. Allí no hay bandas, sino tres mafias que intentan controlar los casinos de la zona: Los Sindacco, los Forelli (de los cuales proviene Sonny Forelli, capo por matar en el GTA: Vice City) y los Leone (las 3 bandas mencionadas anteriormente pretenecen a GTA III y a GTA: Liberty City Stories). Carl también hace algunos favores al líder de una de ellas, Salvatore Leone, antes de robarle un montón de dinero del Casino Calígula's Palace con la ayuda de la Tríada China.
Llega un punto en el que el
FBI y la
DEA están descubriendo las actividades ilegales del C.R.A.S.H, y Carl se ve obligado a hacer un último trabajo para ellos: recuperar un
dossier que contiene sus corruptos actos. Una vez acabada la misión, Pulaski y Tenpenny no tienen más encargos que hacerle a Carl. En otras palabras, no le necesitan más, como tampoco necesitan a Hernández, quien intentaba delatarlos. Por esto matan a Hernández y pretenden hacerlo con el propio Carl, pues el es el único testigo que queda con vida de todos los abusos de poder y delitos del C.R.A.S.H. Tenpenny y Pulaski intentan deshacerse de Hernández y CJ, asesinato que deja Tenpenny encargado a Pulaski. CJ intenta convencer a Pulaski de que Tenpenny lo está usando y que tarde o temprano lo matará al también para no correr riesgos, Pulaski se descuida y en un último esfuerzo, Hernández ataca a Pulaski, lo que ayuda a Carl quien ahora armado, pretende asesinar a Pulaski. Éste se da a la fuga y Carl lo persigue hasta asesinarlo.
De vuelta a Las Venturas, CJ se topa con Madd Dogg, un rapero famoso de Los Santos que ha perdido todo en alcohol, drogas y apuestas. Dogg intenta suicidarse, pues su carrera se ha convertido en un fracaso, asesinaron a su mánager, robaron su libro de rimas (esto lo hizo el propio Carl antes de ser traicionado por OG Loc) y encima, Loc es ahora la moda. Después de que CJ evite su suicidio, contrata a Carl como su mánager luego de su rehabilitación.
Carl le insiste a Madd Dogg que desea volver a Los Santos y que deben hacerlo para empezar de nuevo en el negocio de la música y del rap, y que el lugar adecuado para hacerlo es su mansión. Dogg afirma que no desea regresar a esa casa, que es muy pequeña y otras excusas absurdas, el motivo real es que la casa se la arrebató un vendedor de droga llamado Big Popa. Carl se molesta con Dogg y le pide ayuda a Woozie, quien le ordena a sus hombres a acompañar a CJ y recuperar la casa de Madd Dogg.
Madd Dogg le confiesa a Carl que en un momento de desesperación, le vendió su mansión a Big Poppa, un traficante Vago. CJ decide volver a Los Santos y establecerse en la mansión del rapero. Luego después de lograr recuperarla con la ayuda de los hombres de ``Woozie``, Toreno luego le pide un último trabajo: robar un
caza de una
portanaves amarrado en la base militar de San Fierro y usarlo para destruir 4 barcos espías. Luego, aparentemente por los trabajos que CJ le hizo, hace liberar a su hermano Sweet, y como último favor, le pide que vaya a buscarlo.
CJ tiene muchos enfrentamientos con Sweet porque éste sólo piensa en los Grove Street Families y su barrio. CJ le dice que el mundo es mucho más grande que la calle Grove, pero Sweet no piensa moverse. CJ accede a ayudar a Sweet y al barrio Grove, limpiando la calle de narcotraficantes y Ballas.
Después se dirigen a la casa de B-Dup, uno de los mayores traficantes del lugar, para preguntarle dónde está Big Smoke, pero éste no responde, sólo les dice que se volvió muy paranoico y no sale de su Palacio de Crack; en eso llega Big Bear, a quien B-Dup ordena matar a CJ y a Sweet, pero Big Bear lo empuja y le dice estar harto del crack. Bear luego le pide a Carl y a Sweet que lo dejen volver a la banda; Sweet lo lleva a un lugar, que según el es para recuperar al viejo Bear, aparentemente una clínica de rehabilitación.
CJ persigue, junto con Madd Dogg, a OG Loc para pararle y recuperar el libro de rimas que el mismo Carl robo a Madd Dogg para Loc.
En el jurado, Tennpenny es declarado inocente por falta de pruebas, lo cual provoca un gran disturbio en todo Los Santos. Poco tiempo después CJ se encuentra discutiendo con Sweet, en eso llega Cesar pidiéndole que le devuelva todos los favores que le ha hecho ayudándole a reconquistar su barrio de manos de los
Vagos, CJ le dice que está ocupado en un asunto familiar a lo que Sweet le responde que solo quiere que pague sus deudas. CJ acompaña a Cesar a buscar a tres miembros de la banda de Cesar llamados Sunny, Gal y Hazer. Durante el viaje, Cesar le dice a CJ que piensa hacerle la "pregunta" a Kendl, pero él no esta seguro si a Sweet le gustará. CJ le dice que se tranquilice ya que el se encargara de hablar con Sweet. Juntos recuperan su territorio. Después de esto Sweet le dice a CJ que deben convertirse en los amos de las calles para que los
Vagos revelen el paradero de Big Smoke, por que CJ conquista varios territorios a través de todos Los Santos. Las bandas enemigas hacen un soplo de donde está Smoke, quien se encuentra en su Palacio de Crack, en Las Flores.
CJ accede al Palacio, eliminando a todos los guardaespaldas de Big Smoke. Al llegar al último piso, CJ encuentra y hiere de gravedad a Smoke, quien le explica que traicionó a los Grove Street Families porque vio la oportunidad de hacerse rico vendiendo drogas. Luego de verlo morir, lo sorprende Tenpenny, ordenándole a Carl colocar el dinero que poseía Smoke en una bolsa. Justo después Tenpenny intenta matar a Carl, pero este le distrae, salvando su vida. Tenpenny luego prende fuego al edificio y huye en un camión de bomberos. CJ logra escapar del infierno en el que se convirtió el Palacio, que luego explota. Sweet se cuelga del camión de bomberos en el que está escapando Tenpenny y lucha por mantenerse sujetado hasta que Carl le pone a salvo. Aquí es cuando CJ toma el arma y Sweet toma el volante. Comienza una persecución con la policía y las bandas enemigas; todo acaba cuando Tenpenny cae desde el puente de Ganton, Carl se prepara para rematarlo, pero Sweet lo para, pues así la policía no tendrá que culpar a nadie, y entonces Tenpenny muere.
Después, la familia Jonhson y los principales amigos de esta (Cesar, Truth, Madd Dogg, Rosenberg, Paul y Maccer) se reúnen en su casa, y celebran el primer disco de oro del rapero. Maccer comenta su intención de ponerse implantes de silicona, lo que provoca una mala respuesta en todo el grupo. Carl sale de la casa, a "ver como van las cosas".
Tras los créditos, y una vez el jugador retoma el control de Carl, se recibe una llamada de Catalina, que aparentemente está manteniendo relaciones sexuales con Claude. Luego de que Catalina aparentemente tenga un
orgasmo, Carl acaba con la conversación diciéndole "necesitas ayuda".
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